Université Pierre et Marie Curie

Génétique

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Homme

Les maladies dues à des mutations sont rares, comme les mutations qui les ont causées. Un couple de parents de phénotype normal a un enfant atteint de phénylcétonurie. On peut faire deux hypothèses :

    • une mutation vient d'avoir lieu dans un des gamètes qui a donné naissance à cet enfant
    • l'enfant est malade parce qu'il a reçu de ses parents des allèles mutés qui chez les parents étaient masqués par un allèle sauvage.

Le même couple a un autre enfant de nouveau atteint de phénylcétonurie. La première hypothèse nécessite une seconde mutation dans un des deux nouveaux gamètes. Compte tenu de la faible fréquence des mutations (10 -7 à 10 -8 spontanément), la probabilité de la répétition d'un tel événement est si faible qu'on peut l'exclure. Dans ce cas, la seule interprétation possible est que chaque parent de phénotype normal porte un allèle muté qui ne s'exprime pas et un allèle sauvage. Par contre l'enfant malade n'a reçu de chacun que l'allèle muté. On a pu associer au génotype hétérozygote le phénotype sain, le phénotype [PKU] est récessif par rapport au phénotype [sain](dans l'exemple de la figure 5-7 les deux allèles 1 et 2 ont le même effet, les deux parents n'étant pas apparentés ils ne portent pas forcément le même allèle muté).



Figure 5- 7. Dans le cas A un seul enfant est atteint, l'hypothèse d'une mutation de novo ne peut être écartée. Dans le cas B seule l'hypothèse des parents porteurs sains est retenue

Conventions d'écriture des pedigrees.

Ces symboles sont généralement utilisés bien qu'il puisse y avoir des variantes suivant les auteurs.

• Les sexes sont distingués mâle figuré par un carré, femelle par un rond, sauf pour des fratries nombreuses d'enfants tous sains ; dans ce cas l'ensemble est représenté par un losange avec dessus le nombre d'enfants observés.
• Les unions consanguines avérées sont souvent indiquées avec un double trait horizontal.
• Vrais (monozygotes) et faux (dizygotes) jumeaux se distinguent : les premiers sont reliés par un trait horizontal.
• Les symboles des sujets bien portants sont vides alors que ceux des sujets malades sont pleins.
• Les enfants sont représentés de la gauche vers la droite suivant leur ordre de naissance.
• D'autres indications peuvent être indiquées, par exemple les avortements spontanés.

La figure 5-8 résume l'ensemble de ces conventions de représentation.

Figure 5-8. Symboles couramment utilisés dans les pedigrees.

Phénylcétonurie

Dans la phénylcétonurie certains des cas sont dus à une délétion de l'exon 2, ce qui provoque la disparition d'un site de restriction de l'enzyme H. Grâce à ce typage on peut suivre les allèles mutés et sauvages. L'ADN de chaque membre de la famille a été extrait (des globules blancs), digéré par H, les fragments ont été triés par électrophorèse en gel d'agarose, transférés sur nylon et hybridés avec une sonde marquée.

Figure 5- 9. Le phénotype [PKU] ne s'exprime que chez les homozygotes porteurs de la mutation en double exemplaire . La présence de l'allèle muté est indiquée ici par un demi symbole rouge.

Anémie falciforme

C'est une maladie due à une mutation dans le gène de la globine (figure 3-17). Ses conséquence sur l'organisme sont multiples chez le sujet homozygote pour l'allèle muté.

Figure 5- 10. Tableau clinique de l'anémie falciforme.

par contre l'hétérozygote ne présente pas d'altération notable de sa santé. Le phénotype [anémie]est donc récessif devant le phénotype [sain]. Néanmoins des critères plus fins permettent de le détecter. C'est ce que l'on appelle le trait falciforme une des diagnoses de ce trait est donnée par l'observation de la forme des globules rouges d'un sujet sous pression partielle d'oxygène réduite. Chez un homozygote pour l'allèle sain il n'y a aucune déformation des hématies alors que l'homozygote pour l'allèle muté a des hématies encore plus déformées qu'en conditions standard. Quant à l'hétérozygote, qui en conditions standard a des hématies normales, lorsque la pression partielle d'oxygène diminue, ses hématies se déforment. En prenant ce test comme critère on est amené à dire que le trait falciforme est dominant sur l'état normal.

Tableau 5- 1. Dominance / récessivité sont des propriétés du phénotype .

Figure 5- 11.Transmission du trait (B) et de l'anémie falciforme (A) dans une même famille

Par cet exemple je voudrais attirer votre attention sur plusieurs points qui découlent les uns des autres.

-Une mutation peut avoir des conséquences multiples sur le phénotype final de l'individu

-Comme le phénotype est la résultante de l'interaction entre génotype et milieu, ce dernier n'est pas indifférent dès que l'on parle des propriétés phénotypiques (et donc de sa dominance ou de sa récessivité)

-Un phénotype défini précisément dans un milieu donné s'exprime chez l'hétérozygote (dominance) ou pas (récessivité).

-Avec le même allèle on peut définir un phénotype d'une manière un peu différente (ici l'anémie falciforme ou le trait falciforme). Le phénotype étant différent, les relations de dominance et de récessivité peuvent changer.

-Si le milieu change, cela altère également le phénotype et à nouveau les relations de dominance et de récessivité peuvent changer.


En conclusion dominance et récessivité sont des propriétés d'un phénotype et non d'un allèle. Parler comme cela se rencontre dans un certain nombre d'ouvrages d'allèles dominants ou récessif est un jargon incorrect qui ne peut être utilisé qu'entres professionnels qui travaillant sur le même sujet ont déjà défini ce qu'ils prennent comme phénotype et comme conditions de milieu. La formulation correcte est la suivante : le phénotype [description] conféré par l'allèle a n est dominant (ou récessif) devant le phénotype […] conféré par l'allèle a m .

L'albinisme dû à des mutations dans le gène codant la tyrosinase

Il existe de nombreux types d'albinismes dus à la mutations de différents gènes. Un de ces types est provoqué par des mutations dans le gène qui code la tyrosinase (première enzyme de la voie de biosynthèse des mélanines, (comparez avec la figure 3-23).

Figure 5- 12. Biosynthèse des mélanines .


On connaît plusieurs types de mutations dans ce gène :


-une mutation non sens abolit complètement toute activité tyrosinase. Le phénotype est albinos blanc[blanc]. la peau est rose comme l'iris de l'śil, les poils sont blancs allèle a1.
-une mutation faux sens diminue beaucoup le niveau de tyrosinase. Le phénotype est une peau et des poils légèrement colorés [jaune] allèle a2.
-Une mutation faux sens rend la tyrosinase sensible à la chaleur : les zones froides du corps sont normalement colorées mais les zones chaudes sont dépourvues de mélanine (comme le phénotype blanc) c'est la mutation qui chez le chat produit le phénotype [siamois] allèle a3.



Quel est le phénotype des différents hétérozygotes que l'on a pu observer ?





Tableau 5- 2. Un phénotype est dominant ou récessif comparé à un autre.

Observons le phénotype [jaune] :

-il est dominé par le phénotype [col. normale]
-il domine le phénotype [blanc]


Il faut donc impérativement préciser à quoi on compare le phénotype que l'on qualifie
de dominant ou récessif. Ces propriétés ne sont que relatives.

Autre forme d'albinisme

Figure 5- 13. Pedigree d'une famille présentant une forme rare d'albinisme.

Dans cette famille l'albinisme est-il dominant ou récessif sur une pigmentation normale ? On constate que l'albinisme se transmet sans saut de génération, il n'est jamais masqué. Cela fait penser qu'il est sans doute dominant sur le phénotype normal.
Nous allons montrer que la probabilité qu'il soit récessif est faible (et qu'il est donc bien dominant). Pour cette démonstration il est nécessaire de donner une loi simple de génétique des populations et les conséquences qu'elle entraîne.

 


Dans le pedigree de la figure 5-13 il s'agit d'une affection rare dans la population générale. Si le phénotype [albinos] est récessif devant [coloration normale], la probabilité de trouver une telle famille est


pour la génération 1

10 -4 Pb du parent albinos
2 x 10 -2 Pb du parent sain hétérozygote

pour la génération 2

la femme albinos a une probabilité 0,5 d'avoir reçu l'allèle muté
de son père (sa mère est hétérozygote a1/a1)
son conjoint tiré de la population générale a une Pb de 2 x 10 -2

probabilité d'ensemble 10 -4 x 0,5 x 2 x (2 x 10 -2 ) = 2 x 10 -6

Si le phénotype albinos est dominant
pour la génération 1

10 -4 Pb du parent albinos qui est hétérozygote (l'homozygote aurait la Pb 10 -8 s'il est viable)
1 Pb du parent sain homozygote

pour la génération 2

la femme albinos a une probabilité 0,5 d'avoir reçu l'allèle muté de sa mère (son père est hétérozygote a1/a1)
son conjoint tiré de la population générale a une Pb de 1

probabilité d'ensemble 10 -4 x 0,5 x 1x 1 = 0,5 x 10 -4

On choisit l'hypothèse la plus probable : [albinos] dominant [pigmentation normale]

 

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