Université Pierre et Marie Curie

Génétique

Introduction
Génes et génomes
Polymorphisme
Mutagenèse
Analyse fonctionnelle
Cartographie
Cartographie génétique des eucaryotes
Définitions
Ségrégations
Recombinaison et distance génétique
Cartographie physique
Applications
Biodiversite, évolution
Applications
Glossaire
Page d'accueilTable des matièresNiveau supérieurPage précédenteBas de la pagePage suivante

Ségrégations

 

Il s'agit ici de déterminer le nombre de gènes dont la forme diffère d'une souche à une autre. On utilise pour ce faire la ségrégation des caractères lors du passage du diploïde aux quatres haploïdes. On examine les produits de la méiose. Le principe de l'analyse est le même pour tous les organismes. Comme les deux phases ne sont pas toujours également observables, les modalités varient légèrement suivant le cycle de l'organisme choisi comme modèle

 

Un couple d'allèles

Levure
Drosophile
Homme

Deux couples d'allèles

Levure
Drosophile
Homme

Hérédité liée au sexe

Phénotype mutant récessif
Phénotype mutant dominant

 

 

 

Un couple d'allèles

Levure

On effectue le croisement entre une souche haploïde de levure prototrophe et une souche auxotrophe pour l'histidine [His-]. La souche sauvage de référence sera notée [His+] car c'est ce qui la différencie de la souche mutante. La souche mutante est [His-] parce qu'elle porte une mutation dans le gène A qui code l'IGP déhydratase (voir figure 3-21). Son génotype est a1 et celui de la souche sauvage a+. Les cellules de la souche diploïde obtenue par addition des deux génomes sont mises à sporuler (chaque cellule fait une meiose). Il y a un doublement de l'ADN grâce à un cycle de réplication semi conservative. Chaque allèle a est recopié à l'identique, donc lorsque les chromatides se sont séparées pour donner les chromosomes des spores on a autant d'allèles a1 que a+. C'est ce que l'on appelle la ségrégation 2/2 typique de la ségrégation d'un seul couple d'allèles.

Figure 6- 8. Ségrégation monogénique.

Drosophile

Cet organisme a un cycle de vie très comparable à celui de l'homme : seule la phase diploide est observable. La phase haploïde (les gamètes) ne peuvent être observés qu'indirectement.

Alors que la souche de référence a les yeux rouge brique [rb], on dispose d'une souche mutante qui a les yeux rouge vif [rv]. Ce phénotype est dû à une mutation dans un gène A.

Une souche pure se reproduit identique à elle même donc tous ses gamètes sont identiques, elle est homozygote.

Figure 6- 9. Comparaison de l'étude de la ségrégation d'un couple d'allèles chez la levure et la drosophile.

 

Lorsque l'on a obtenu les individus de F1 pour étudier leurs gamètes , la méthode la plus simple, lorsqu'elle est possible, est de croiser des femelles de F1 par des mâles de la souche qui porte l'allèle conférant le phénotype XE "phénotype" récessif. Ainsi, si le gamète femelle porte l'allèle sauvage son expression ne sera pas masquée et le phénotype du descendant sera [sauvage]. Si au contraire il porte l'allèle mutant le phénotype sera celui de la souche mutante.

Dans certains cas, si l'on ne dispose pas de la souche mutante portant l'allèle qui confère le phénotype récessif devant le phénotype sauvage, on est obligé de faire des croisements F1 xF1. Chaque individu de F1 produit 50% de gamètes a+ et 50% de gamètes a1 qui se rencontrent au hasard.

Figure 6- 10. Ségrégation d'un couple d'allèles dans le cas d'un croisement F1 x F1.

 

On observe alors 25% d'individus à yeux rouge vif et 75% ç yeux rouge brique. Ces proportions ne sont que la conséquence de la ségrégation 2/2 à l'issue de la meiose de chaque F1 avec réassociation au hasard.

La seule notion fondamentale est la ségrégation 2/2 observée à la suite de la meiose d'un diploïde hétérozygote pour un seul couple d'allèles. Le reste dépend des modalités expérimentales et peut être déduit si la ségrégation 50/50 a été assimilée.

Homme

Géne

Chez l'homme on atteint un degré de complexité un peu plus grand que chez la drosophile puisqu'il n'y a pas d'individu homozygote (pas de souches). Les seuls croisements que l'on pourra observer seront de type F1 x F1.

 

pic008.jpg

Figure 6- 11. Phénylcétonurie dans une famille.

 

Remarque : dans ce pedigree 3 individus ont des descendants sans aucune indication de conjoint. C'est l'habitude de ne pas marquer l'autre élément du couple lorsqu'on n'a rien à signaler à son sujet. Ce qui signifie

  • qu'il est tiré au hasard de la population générale
  • qu'on n'a aucune indication sur ses apparentés (qu'ils sont tous normaux, ou inconnus)
  • que lui-même est normal

L'analyse de ce pedigree révèle

  • que l'apparition de PKU ne peut dans cette famille être due à une mutation de novo (3 cas dans la même fratrie
  • donc que chacun des parents doit être porteur sain
  • et par conséquent [PKU] est récessif devant [sain]

Figure 6- 12. Interprétation du pedigree PKU de la figure 6-11.

 

Dans la descendance de ce couple on trouve 3 enfants [sains] et 3 [PKU]. Cette proportion est-elle en accord avec les proportions théoriques attendues de 75% et 25% ? Il faut avoir recours à des tests statistiques (on utilise très souvent le test du (2 avec un seuil de 5%, voir le cours de Bio statistiques). Ce test a certaines limites, il faut en particulier que l'effectif théorique de la catégorie la moins représentée soit >= à 5.Ce n'est donc pas le cas ici. Il est donc ardu, en génétique humaine de démontrer qu'une maladie est monogénique. Il faut cumuler l'examen de nombreux pedigrees dont on soit sur qu'il s'agisse de la même cause génétique (or nombre d'affections héréditaires peuvent être dues à la mutation d'un seul gène parmi plusieurs). C'est pourquoi, dans le cadre de ce cours et des exercices qui en découlent on admettra sans le démontrer (mais cela a évidemment été fait) que les affections qu'on aura à envisager sont monogéniques (sauf si la mention contraire est clairement exprimée).

Marqueur moléculaire

L'exemple précédent était une mutation qui entraînait une maladie. On peut de la même façon observer des différences en un site donné avec un marqueur moléculaire.

 

pic009.gif

Figure 6- 13. Etude de la transmission d'un microsatellite présentant 8 formes alléliques. A pedigree, B mise en évidence des phénotypes de chacun par électrophorèse du microsatellite.

 

Dans cette famille on observe un site microsatellite qui peut présenter 8 formes alléliques distinguables comme le montre l'analyse électrophorétique sur gel d'agarose. Chaque individu est diploïde donc il présente au maximum deux bandes ( s'il était homozygotes les deux seraient confondues en une seule). L'intérêt des marqueurs microsatellites est que leur diversité rend peu probable un homozygote, de plus on peut préciser l'origine maternelle ou paternelle de chaque forme reçue par un sujet donné. Dans le couple [1,5] x [2, 7] il ya 7 enfants dont 3 ont reçu de leur père l'allèle qui confère la forme 1 et 5 qui ont reçu l'allèle responsable de la forme 5. La mère a légué l'allèle conférant 2 à 4 descendants et l'allèle codant la forme 7 à 3 descendants. Pour chacun des parents on constate qu'il y a statistiquement autant de gamètes d'un type que de l'autre. Il faut toutefois remarquer que les effectifs sont trop faibles pour utiliser un test 2.

Deux couples d'allèles

levure

Examinons le résultat d'un croisement entre deux souches mutantes de levure M et N l'une auxotrophe pour l'histidine (comme précédemment) et l'autre auxotrophe pour l'adénine. Chacune porte une seule mutation dans un gène. Le diploïde est prototrophe, ce qui démontre que les deux gènes sont bien distincts. Le diploïde est mis à sporuler les spores germent sur milieu complet puis sont répliquées sur milieu minimum, milieu avec His mais sans Ade, sur milieu sans Histidine mais avec Adénine et sur milieu complet.

 

Tableau 6- 2.Interprétation des produits de la meiose d'un diploïde hétérozygote pour 2 couples d'allèles.

Avant d'analyser la ségrégation , on peut étudier les caractères séparément.

  • On a 27+24=51 spores [His+] et 26+23=49 spores [His-]. Statistiquement c'est bien une ségrégation 2/2 donc un seul gène est impliqué gène A.
  • On a 27+26=53 spores [Ade+] et 24+23=47 spores [Ade-]. Statistiquement c'est bien une ségrégation 2/2 donc un seul gène est impliqué gène B.
  • Parmi ces spores on en a deux sortes qui ont le même génotype(P) que les deux souches parentales et deux qui ont des génotypes nouveaux (R=recombinés)

Avec ces déductions on peut écrire le croisement :

Souche. N n [His+, Ade-] a+ b1 x Souche.M. n [His-, Ade+] a1 b+

2n [His+, Ade+] pic010.gif

Les proportions de spores de chaque type vont permettre de préciser la position relative des deux gènes A et B.

S'ils sont tirés au hasard, sachant que la levure a 16 grands chromosomes, le plus probable est qu'ils soient chacun sur un chromosome différent, un peu moins probable est l'hypothèse qu'ils soient tous les deux sur le même chromosome, mais loin l'un de l'autre, et encore moins probable qu'ils soient proches l'un de l'autre. Nous allons examiner les conséquences de chacune de ces hypothèses, par ordre de probabilité décroissante.

Les chromosomes peuvent se placer de différentes façons à la métaphase. Leur migration aléatoire aux pôles donnera des types différents de cellules haploïdes. La figure 6-13 montre qu'on a 2 cas possibles également probables qui donneront dans le premier cas 4 spores qui ressemblent 2 à 2 aux haploïdes parentaux et dans le second 4 spores qui ont toutes un génotype dû à un nouveau type d'association des allèles des gènes A et B, ce sont les spores recombinées

Figure 6- 14 . Ségrégation de deux couples d'allèles sur 2 chromosomes .

Gènes sur le même chromosome

Supposons tout d'abord que les deux gènes A et B sont très proches

Figure 6- 15 . Absence de ségrégation si les 2 gènes sont très liés.

Dans le cas où les gènes sont si proches qu'il ne peut pas y avoir de recombinaison entre les brins d'ADN des chromosomes homologues, il n'y a aucune différence avec la figure 6-8 . Ce cas est rarissime, lorsque les deux gènes sont sur le même chromosome il y a en général quelques cas possibles d'échanges entre les brins d'ADN . Au moment de la métaphase I les régions homologues des deux chromosomes sont extrêmement proches , constituant le complexe synaptonémial. Des échanges peuvent se faire avec une fréquence variable selon la longueur de l'ADN disponible entre les deux gènes observés.

Figure 6- 16 . Le complexe synaptonémial

Figure 6- 17 . 2 gènes sur le même chromosome s'il n'y a aucune recombinaison (0 crossing over) : 4 spores P.

Figure 6- 18 . 2 gènes sur le même chromosome s'il y a une recombinaison (1 crossing over) : 2 spores P et 2 spores R.

Si les gènes sont vraiment très loin l'un de l'autre on peut avoir 2 CO entre eux (ou plus). Le second CO a lieu entre deux chromatides au hasard. Il y a donc 4 cas possibles :

•  entre les chromatides 1 et 3

•  entre les chromatides 1 et 4

•  entre les chromatides 2 et 3

•  entre les chromatides 2 et 4

que nous allons examiner les uns après les autres.

Figure 6- 19 . Le second CO a lieu entre les chromatides 1 et 3

 

Figure 6- 20 . Le second CO a lieu entre les chromatides 2 et 4

 

 

Figure 6- 21 . Le second CO a lieu entre les chromatides 1 et 4

 

 

 

Figure 6- 22 . Le second CO a lieu entre les chromatides 2 et 3

 

 

Tableau 6- 3 . Bilan lorsque 2 gènes sont sur le même chromosome.

 

Le nombre de cas à 0, 1, 2 et plus de CO dépend de l'espace disponible entre les deux points d ‘hétérozygotie. Plus les deux points sont éloignés, plus il y a d'événements de recombinaison. On évalue la distance en fonction du % de cas présentant de la recombinaison : Lorsque deux points ont 1% de recombinaison, dans 99% des cas on observera 0CO dans 1% 1 CO et les cas à 2 CO auraient une fréquence de (10 -2 ) 2 que l'on peut négliger. Si les deux points s'éloignent les cas 2 CO deviennent suffisamment nombreux pour ne plus être négligeables et les cas 0 CO diminuent.

•  0 CO si aucune des deux chromatides 1 et 2 ne subit de recombinaison (dans ce cas les chromatides 3 et 4 sont donc également non remaniées) Probabilité 0,9 x 0,9 = 0,81

•  1 CO si la chromatide 1 est remaniée mais pas la 2 (ou l'inverse). Probabilité (0,1 x 0,9) x 2 = 0,18

•  2 CO si les deux chromatides 1 et 2 sont remaniées. Probabilité (0,1 x 0,1) = 0,01

Si la distance augmente encore il va se produire avec une fréquence non négligeable des événements de recombinaison multiples et le cas 0 CO va devenir de moins en moins fréquent. Lorsqu'il sera négligeable, on observera autant de P que de R, autrement dit même si les deux points sont sur le même chromosome, mais séparés par une distance suffisamment grande on verra autant de spores parentales que de spores recombinées, comme si les deux gènes étaient sur 2 chromosomes différents.

 

 

Figure 6- 23 . Nombre moyen des CO en fonction du % de recombinaison observé.

 

 

Drosophile

 

Comme dans le paragraphe précédent la drosophile va servir de transition vers l'homme . C'est pourquoi il y aura en parallèle deux types de croisements étudiés : le croisement de la femelle F1 hétérozygote par le mâle porteur des déterminants génétiques qui confèrent le phénotype récessif (lorsque cela est possible) mais aussi le croisement F1 x F1 qui seul sera utilisable dans l'espèce humaine.

gènes indépendants génétiquement

On utilise une souche de référence aux yeux rouge brique et aux ailes longues et une souche mutante présentant des yeux rouge vif et des ailes réduites.

Ce premier résultat permet de montrer que [rv]<[rb] et [ar]<[al], donc le croisement sera fait en utilisant le mâle de la souche M

Puisque le mâle ne produit qu'un type de gamètes si l'on voit 4 catégories de descendants, c'est que la femelle a formé 4 catégories de gamètes

Ce résultat permet de montrer que rv/rb ségrège de façon monogénique (gène A) ainsi que ar/al (50%,50% ;un gène B).

Le croisement s'écrit donc

Cas de F1 x F1

 

 

Ce qui donne comme proportions dans la descendance

[rb, al] = 9/16

[rb, ar] = 3/16

[rv, al] = 3/16

[rv, ar] = 1/16

 

Gènes liés

On utilise une souche de référence aux yeux rouge brique et aux ailes longues et une souche mutante N présentant des yeux pourpres et des ailes réduites .

Notez que si l'on avait fait le croisement entre une souche aux ailes réduites par une souche aux yeux pourpres, on n'aurait pas disposé du mâle de la souche N pour le croisement de seconde génération ; et on aurait été obligé de faire un croisement F1 x F1.

Ce premier résultat permet de montrer que [pu]<[rb] et [ar]<[al], donc le croisement sera fait en utilisant le mâle de la souche N.

Puisque le mâle ne produit qu'un type de gamètes si l'on voit 4 catégories de descendants, c'est que la femelle a formé 4 catégories de gamètes.

Ce résultat permet de montrer que pu/rb ségrège de façon monogénique (gène C) ainsi que ar/al (50%,50% ;un gène B).

Le croisement s'écrit donc

 

 

Puisque P>R les gènes C et B sont liés.

 

Cas de F1 x F1

 

Ce qui donne comme proportions dans la descendance

[rb, al] = 68,92%
[rb, ar] = 5,86%
[pu, al] = 5,86%
[pu, ar] = 19,2%

 


Homme

 

Gènes indépendants

Dans une famille on a détecté plusieurs formes d'hémoglobines adultes par la différence de leur mobilité électrophorétique : la forme normale Hb A, une forme anormale qui lorsqu'elle est seule est responsable de l'anémie falciforme, Hb S et une forme, Hb HopkinsII qui, lorsqu'elle est seule, est responsable d'une anémie hémolytique. Chacune de ces deux formes, lorsqu'elle est accompagnée par Hb A ne cause aucun trouble physiologique. Dans le pedigree de la figure 6-23 quelles informations peut-on tirer concernant le déterminisme génétique des deux formes Hb S et Hb HopkinsII ?

Figure 6- 24 . Pedigree d'une famille où l'on détecte 3 formes d'Hb.

 

Remarques préalables

  1. lorsqu'un conjoint n'est pas représenté comme en génération III, on considère qu'il est normal donc ici ne présentant que Hb A, sauf si la descendance conduit à une autre proposition
  2. les membres décédés n'ont pas pu être examinés quant leur hémoglobine
  3. dans cette famille on a 2 sortes de couples ceux dont un membre porte les 3 Hb et l'autre ne porte que Hb (A II-9 et II-10 par exemple) et ceux dont chaque membre porte 2 formes d'Hb une normale A et une anormale (II-1 et II-2)

Le couple II-1 x II- 2 a eu 2 enfants tous deux porteurs de Hb A, Hb S et Hb HopkinsII. Puisque II-2 ne présente que Hb A et Hb S, c'est que Hb HopkinsII a été apporté par son conjoint décédé qui devrait être figuré

Puisqu'un même individu peut posséder 3 formes différentes de Hb il y a obligatoirement plus d'un gène en jeu (un gène n'existe chez un diploïde que sous deux formes éventuellement différentes). Notre hypothèse de travail est deux gènes X et Y qui sont chacun sous deux formes alléliques x+ et x1, y+ et y1.

•  x+ et y+ confèrent Hb A

•  x+ et y1 confèrent Hb S

•  x1 et y+ confèrent Hb HopkinsII

Si l'on examine l'ensemble des descendances des couples où un individu est uniquement Hb A et l'autre possède les 3 formes, ce type de croisement s'écrit

 

 

(ces deux formes qui constituent la phase des allèles n'a d'importance que si les deux gènes X et Y sont liés et ne migrent pas indépendamment à la méiose). On met au numérateur les allèles reçus du même parent (et donc aussi au dénominateur).

Le premier parent ne produit qu'un type de gamètes x+ y+ alors que le second peut en produire 4 2 parentaux et deux recombinés. Si les gènes X et Y sont indépendants on attend autant de P que de R, par contre s'ils sont liés on attend plus de P que de R.

 

 

Si un descendant reçoit un gamète x+y+ de chaque parent il aura pour phénotype Hb A, s'il reçoit x1 y1 (et aussi x+ y+ de l'autre) il aura les 3 Hb, s'il reçoit x+ y1 il présentera Hb A et Hb S et s'il reçoit x1 y+ il aura pour phénotype Hb A et Hb HopkinsII. En observant le nombre de descendants de caque phénotype on peut en déduire le nombre de gamètes de chaque type produits par le parent hétérozygote.

 

couple F1 â

ä

Hb A

HbA + Hb S

Hb A + Hb Hop

Hb A + Hb S + Hb Hop

I-1 x 2

 

II-6

II-1,8

II-4,7,9

II-4 x 3 et x 5

 

III-7,8,9,10

III-4,5,6,12

III-11,13

II-1 x 2

IV-1

 

 

IV-2

III-3

 

IV-4

IV-3

 

gamete de l'hétérozygote

x+ y+

x+ y1

x1 y+

x1 y1

Nombre

1

6

7

6

type du gamète Hyp (1)

P

R

R

P

type du gamète Hyp (2)

R

P

P

R

Tableau 6- 4 . Analyse des gamètes fournis par les doubles hétérozygotes.

On peut constater qu'il y a des gamètes R en quantité non négligeable que l'on prenne la première hypothèse ou la seconde. Par contre malgré la taille de cette famille un test c2 n'est pas possible puisque si l'on suppose qe les gènes sont indépendants chaque type de gamète est attendu 4,75 fois (effectif <5 donc test inadapté). La conclusion que l'on peut cependant proposer comme la plus probable est que, aux erreurs statistiques près P=R ce qui implique que les gènes sont indépendants.

On a pu montrer que Hb A est un tétramère constitué de deux chaînes a et deux chaînes b ( a 2, b 2), alors que dans Hb S la forme b porte une mutation sur le sixième codon (voir chapitre 3) et dans Hb HopkinsII c'est la forme a qui en position 112 présente un Asp à la place d'une His. Les gènes que nous avons appelés X et Y codent donc respectivement pour l' a et la b globine. On sait maintenant que les gènes de la famille b sont localisés sur le chromosome 11 et ceux de la famille a sur le chromosome 16. La conclusion d'indépendance est vérifiée.

On voit une fois de plus que le problème des effectifs réduits en génétique humaine limite les interprétations.

 

Dans l'exemple précédent on a regardé la ségrégation de deux gènes dont des mutations pouvaient conférer des phénotypes mutants (à l'état homozygote). Le même type d'étude s'applique lorsqu'on observe des marqueurs moléculaires.

La figure 6-25 présente le pedigree d'une famille dans laquelle on a suivi le phénotype des membres [sains] ou atteints d'achondroplasie,une forme héréditaire de nanisme [nain] ainsi qu'un site d'enzyme de restriction qui est présent ou absent (deux formes alléliques). L'examen de ce pedigree permet-il de préciser la position relative du gène et du site de restriction (sont liaison ou indépendance) ?

 

 

Figure 6- 25 . Ségrégation de deux marqueurs:gène dont une mutation confère l'achondroplasie, et site RFLP. A : le site polymorphe , les sites constants environnants et la sonde unique pour le révéler. B pedigree d'une grande fratrie. C caractérisation phénotypique des membres de la famille pour le RFLP.

On admettra que l'achondroplasie est monogénique et dominante sur le phénotype sain. Le site RFLP étudié est mis en évidence par une digestion TaqI et une hybridation avec une sonde unique (figure 6-25). Chaque personne de la famille présente deux composantes phénotypiques.

•  [sain] ou [nain].

•  le ou les bandes reconnues par la sonde de taille 1kbp si le site existe (r+) ou 1,3kbp si le site de coupure n'existe pas (r-) . Il y a 3 phénotypes possibles [1], les deux chromosomes homologues ont tous les deux le site polymorphe ; [1,3] les deux chromosomes homologues sont tous les deux dépourvus du site polymorphe ; [1, 1,3] l'un des chromosomes possède le site et pas l'autre. Pour ce phénotype il y a codominance des deux formes possibles (elles s'expriment toutes les deux).

Pour analyser ce pedigree nous allons déterminer à partir de son phénotype, le génotype de chacun et les gamètes qu'il a reçu (tableau 6-5). La mère est homozygote et ne peut fournir qu'un seul type de gamètes a+ r-, alors que le père est double hétérozygote pour le gène A (a1/a+) et pour R (r+/r-). On ignore si a- a été hérité en même temps que r+ (1) ou r-(2). Il peut fournir 4 types de gamètes a- r-,a- r+, a+ r- et a+ r+ dont la fréquence est fonction des positions relatives des sites A et R. Parmi les gamètes paternels (12 en tout) on n'en observe que 2 sortes a1 r+ et a+r-. Ces deux gamètes s'ils sont majoritaires sont les types parentaux ce qui rejette l'hypothèse (2) pour le génotype du père. 12 gamètes parentaux et 0 gàmètes recombinés (P>R) c'est l'indication d'une liaison entre le gène A et le site R. On ne calcule cependant pas de distance génétique car l'erreur statistique serait trop grande. Il convient donc d'écrire le génotype paternel .

Tableau 6- 5 . Phénotype et génotype des membres de la famille atteinte d'achondroplasie.

 

 

 

 

 

Figure 6- 26 . Interprétation de la figure 6-25.

 

 

Hérédité liée au sexe

 

 

Chez la levure le problème ne se pose pas puisque le sexe a ou ? est déterminé par un gène unique sous deux formes alléliques.

Chez l'homme par contre, c'est la présence ou non d'un chromosome Y qui détermine le sexe. Quelques exemples d'aberrations le mettent en évidence

  • X/X femme normale
  • X/Y homme normal
  • X/0 45 chromosomes dont 22 paires d'autosomes et un seukl X (syndrome de Turner) [femme] stérile
  • X/X/Y 47 chromosomes (syndrome de Klinefelter) [homme]stérile
  • Les deux dernières formes avec un nombre impair de chromosomes font des meioses anormales (en plus de certains bouleversements physiologiques).

Les deux dernières formes avec un nombre impair de chromosomes font des meioses anormales (en plus de certains bouleversements physiologiques).

Phénotype mutant récessif

Figure 6- 27. Cécité aux couleurs chez l'homme familles D.

Considérons le pedigree de la famille D où l’on trouve de nombreux sujets atteints de cécité aux couleurs dont l’incidence dans la population générale est de 10-4. Certains couples (I-5 x 6) dont les deux membres ont une vision normale ont plusieurs enfants qui sont aveugles aux couleurs. Le phénotype de cécité est récessif devant la vision normale. Dans cette famille on constate une recrudescence de garçons atteints (il n’y a pas de fille atteinte dans cet exemple), ce qui doit faire penser à une possible localisation sur le chromosome X du gène en cause. Pour quantifier cet excès et appliquer un test statistique pour voir si elle est significative ou non , nous allons dénombrer par catégorie tous les descendants des couples qui ayant eu un enfant aveugle aux couleurs doivent être porteurs.


Tableau 6- 6. Descendants des couples dont au moins un parent est porteur (famille D).

L’absence de filles atteintes est-elle significative? Un test ?2 peut nous permettre de répondre, s’il est utilisable (conditions d’utilisation : que l’effectif théorique le plus petit soit ~>=5).
Les croisements du tableau 6-6 sont tous du même type. Si la mutation est autosomique, les deux parents doivent être porteurs, si c’est porté par le chromosome X, la mère seule est porteuse. Ecrivons ce type de croisement dans les deux hypothèses, afin de calculer les effectifs théoriques de chaque classe de F1 parmi un total de 31 descendants (ou 28 dans l’hypothèse autosomique).

Les effectifs de descendants étant insuffisants, on peut tenter d’évaluer la probabilité d’un tel pedigree dans la population générale sous chacune des hypothèses.
Hypothèse 1 : gène autosomique
Dans le premier couple les deux parents tirés au hasard de la population générale doivent être hétérozygotes (Pb 0,02 voir le calcul de l’estimation Ch5). Ensuite à chaque génération le conjoint mâle qui est tiré de la population générale doit aussi être hétérozygote (Pb 0,02 x 8, le couple II-2x3 n’est pas inclus dans cette hypothèse). Ce qui donne une probabilité de

Pb = 0,02 x 10 =1,024 x 10-17.

Hypothèse 2 : gène sur l’X
Il suffit que la femme du premier couple soit porteuse (Pb 0,02). Dans les générations suivantes seules les femmes doivent être porteuses or elles sont toutes issues de cette femme porteuse fondatrice

Pb = 0,02

Conclusion

La comparaison de ces deux probabilités nous oblige à choisir la plus probable (l'écart est d'ailleurs considérable , un facteur 1015).

Figure 6- 28 Cécité aux couleurs chez l'homme famille E.

Dans ce second exemple (famille E) vous pouvez constater qu’il y a une majorité de garçons atteints mais également une fille III-10. Dans le pedigree on a 3 types de croisements : les deux parents qui ont des enfants atteints sont normaux (I-1x2, I-3x4, Iv-1x2) ; le père est atteint et pas l’inverse (II-3x4, III-3x4) ou l’inverse (III-9x10). On ne peut donc pas prendre tous les descendants ensemble. La femme IV-2 qui a un père atteint est porteuse. La femme II-4 a un frère atteint, sa mère est porteuse, avant qu’elle ait des descendants 2 génotypes étaient possibles homozygote a+ ou hétérozygote. Puisqu’elle a une fille atteinte (a1/a1) elle est nécessairement porteuse. Les femmes I-2 et I-4 qui ont des fils atteints sont également porteuses. Ici encore si l’on calcule, pour chaque type de couple, les effectifs attendus des 4 types de descendants ; ces effectifs théoriques sont trop petits pour faire un test 2 .
Dans l’hypothèse autosomique les individus I-2, I-4, I-1, I-3, III-9, et IV-1 tirés de la population générale doivent être hétérozygotes

.
Pb = (0,02)6 = 6,4 x 10-11

Dans l’hypothèse où le gène est sur l’X, seuls les individus I-2 et I-4 tirés de la population générale doivent être hétérozygotes.

Pb = (0,02)2 = 4 x 10-4

L’hypothèse la plus plausible est la localisation du gène sur le chromosome X.

Il faut garder en mémoire que ce n’est pas l’absence de femmes atteintes qui est le critère de la liaison à l’X. Les femmes atteintes sont issues d’unions entre un homme atteint (rare) et une femme porteuse (rare parmi les [+]). Les deux conjoints étant rares, leur union l’est aussi ainsi que leurs descendants mais ce n’est cependant pas impossible. Seules des considérations statistiques peuvent montrer que cette localisation est la plus probable. Enfin il faut considérer séparément les différents types de croisements.

Phénotype mutant dominant

 

Figure 6- 29 Pedigree d’une famille dont de nombreux membres sont atteints de CMT.

La maladie rare (10-4) de Charcot-Marie Tooth [CMT] se manifeste principalement par une dégénérescence nerveuse progressive. Dans la famille figurée en 6-29 ce phénotype apparaît à chaque génération. Lorsqu’un couple ne présente plus de [CMT], on ne le retrouve pas chez ses descendants.Ce qui semble l’indication d’un phénotype [CMT] dominant sur [sain]. Calculons les probabilités de ce pedigree sous les deux hypothèses.
Si [CMT]~<[sain], chaque couple qui a des enfants atteints doit avoir le parent sain issu de la population générale hétérozygote, ainsi que le parent 2. Le parent I-1 a la probabilité 10-4.
Pb = (0,02)6x 10-4 = 6,4 x 10-15
Si [CMT]~>[sain], il suffit que le parent fondateur I-1 soit atteint.
Pb = 10-4
La seconde hypothèse doit être retenue.
Le gène en cause ici est-il autosomique ou sur l’X ? Dans cette famille 2 types de couples sont observés soit le père est atteint soit la mère. Qu’attend-on dans chacun de ces cas sous les deux hypothèses ?


 

Nous allons dénombrer parmi les descendants les mâles atteints.

Dans un tel cas le test 2 n’est pas applicable. On peut donc proposer d’après les résultats que le gène soit plutôt sur le chromosome X mais l’hypothèse autosomique ne peut cependant pas être rejetée. Pour pouvoir trancher définitivement il faudrait disposer de plus de descendants.

 

 

 

Page d'accueilTable des matièresNiveau supérieurPage précédenteHaut de la pagePage suivante