Université Pierre et Marie Curie

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Différents types

 

 

Ce polymorphisme intervient à différents niveaux. C'est lui qui est responsable de l'unicité de chaque être vivant et qui nous permet de les distinguer les uns des autres même entre individus de la même espèce (ou variété). En dehors de cette perception globale, à quoi sont dues ces différences ? quelles sont les molécules responsables de notre aspect : les protéines.

 

 

Polymorphisme protéique

Un des premiers étudiés (depuis 1949, date de la mise au point du séquençage des protéines par Sanger) fut celui des globines chez l'homme.

Les différents cas pathologiques concernés par une anomalie de l'hémoglobine étaient regroupés dans les hôpitaux de tous les pays et là un vaste programme a consisté à déterminer la séquence primaire des deux globines adultes et pic004.gif dont il faut deux sous unités pour constituer le tétramère d'hémoglobine (pic005.gif2, pic006.gif2).

pic007.jpg

Figure 3-3. structures secondaires, tertiaires et quaternaire de l'hémoglobine et détail de l'hème.

Hb Name

Number Substitution

Residue Amino Acid

Mutation (m. in

parentheses are presumed)

phénotype

propriété(s) de Hb

G-Hsi-Tsou

79(EF3)

Asp->Gly

(GAC->GGC)

normal (Ht)

Tampa

79(EF3)

Asp->Tyr

(GAC->TAC)

normal

Tigraye

79(EF3)

Asp->His

GAC->CAC

normal (Ht)

Yaizu

79(EF3)

Asp->Asn

GAC->AAC

normal (Ht)

G-Szuhu

80(EF4)

Asn->Lys

(AAC->AAA or AAG)

normal

Baylor

81(EF5)

Leu->Arg

(CTC->CGC)

instable

La Roche-sur-Yon

81(EF5)

Leu->His

(CTC->CAC)

normal (Ht)

instable

Providence

82(EF6)

Lys->Asn->Asp

(AAG->AAT or AAC)

Mild polycythemia (Ht)

Rahere

82(EF6)

Lys->Thr

(AAG->ACG)

Mild polycythemia (Ht)

Helsinki

82(EF6)

Lys->Met

(AAG->ATG)

Erythrocytosis(Ht)

Ta-Li

83(EF7)

Gly->Cys

(GGC->TGC)

normal (Ht)lgt instable polymérisation

Pyrgos

83(EF7)

Gly->Asp

(GGC->GAC)

normal (Ht) O2 (

Muskegon

83(EF7)

Gly->Arg

(GGC->CGC)

normal (Ht)

Kofu

84(EF8)

Thr->Ile

(ACC->ATC)

normal (Ht)

Buenos Aires

85(F1)

Phe->Ser

(TTT->TCT)

instable,CHBA

Olomouc

86(F2)

Ala->Asp

(GCC->GAC)

(Ht): Mild erythrocytosis O2 (

D-Ibadan

87(F3)

Thr->Lys

(ACA->AAA)

normal (Ht)

Valletta

87(F3)

Thr->Pro

ACA->CCA

normal (Ht)

Quebec-Chori

87(F3)

Thr->Ile

(ACA->ATA)

normal (Ht)

Borås

88(F4)

Leu->Arg

(CTG->CGG)

instable CHBA

Santa Ana

88(F4)

Leu->Pro

CTG->CCG

instable CHBA

Creteil

89(F5)

Ser->Asn

(AGT->AAT)

(Ht)Severe erythrocytosis O2 ((

Vanderbilt

89(F5)

Ser->Arg

(AGT->CGT)

(Ht)Severe erythrocytosis O2 ((

Villaverde

89(F5)

Ser->Thr

(AGT->ACT)

(Ht)Severe erythrocytosis O2 ((

Agenogi

90(F6)

Glu->Lys

(GAG->AAG)

normal (Ht)lgt instable

Roseau-Pointe a Pitre

90(F6)

Glu->Gly

(GAG->GGG)

normal (Ht) lgt instable

Pierre-Bénite

90(F6)

Glu->Asp

(GAG->GAC or GAT)

(Ht) lgt instable O2 (

Sabine

91(F7)

Leu->Pro

(CTG->CCG)

instable CHBA

Caribbean

91(F7)

Leu->Arg

CTG->CGG

(Ht) lg anémie lgt instable

Mozhaisk

92(F8)

His->Arg

(CAC->CGC)

instable (Ht) CHBA

M-Hyde Park

92(F8)

His->Tyr

(CAC->TAC)

cyanose instable dissociation dimère

Newcastle

92(F8)

His->Pro

(CAC->CCC)

anémie chronique CHBA instable

Saint Etienne

92(F8)

His->Gln

(CAC->CAA or CAG)

(Ht)anémie hémolytique instable dissociation dimère

J-Altgeld Gardens

92(F8)

His->Asp

(CAC->GAC)

anémie (si pic008.gifthal)lgt instable

Redondo

92(F8)

His->Asn->Asp

CAC->AAC

Chronic hemolytic anemia(Ht); reticulocytosis, instable

Okazaki

93(F9)

Cys->Arg

(TGT->CGT)

normal (Ht), instable

Barcelona

94(FG1)

Asp->His

(GAC->CAC)

(Ht) Mild erythrocytosis

Bunbury

94(FG1)

Asp->Asn

(GAC->AAC)

(Ht) Mild erythrocytosis

Chandigarh

94(FG1)

Asp->Gly

(GAC->GGC)

microcytosis and hypochromia si pic009.gifthal

N-Baltimore

95(FG2)

Lys->Glu

AAG->GAG

(Ht) normal

J-Cordoba

95(FG2)

Lys->Met

(AAG->ATG)

(Ht) normal

Detroit

95(FG2)

Lys->Asn

(AAG->AAC or AAT)

(Ht) normal

Regina

96(FG3)

Leu->Val

CTG->GTG

(Ht) Mild erythrocytosis

Malmö

97(FG4)

His->Gln

CAC->CAA and CAC->CAG

(Ht) Erythrocytosis

Wood

97(FG4)

His->Leu

(CAC->CTC)

(Ht) Erythrocytosis

Nagoya

97(FG4)

His->Pro

(CAC->CCC)

(Ht) Chronic hemolytic anemia, instable

Moriguchi

97(FG4)

His->Tyr

(CAC->TAC)

(Ht) normal

Köln

98(FG5)

Val->Met

GTG->ATG

(Ht) Mild hemolytic anemia reticulocytosis CHBA

Nottingham

98(FG5)

Val->Gly

GTG->GGG

Severe hemolytic anemia; reticulocytosis CHBA instable

Djelfa

98(FG5)

Val->Ala

(GTG->GCG)

modest reticulocytosis instable

Mainz

98(FG5)

Val->Glu

(GTG->GAG)

Severe hemolytic anemia instable

Kempsey

99(G1)

Asp->Asn

(GAT->AAT)

(Ht) Erythrocytosis

Yakima

99(G1)

Asp->His

(GAT->CAT)

(Ht) Erythrocytosis

Radcliffe

99(G1)

Asp->Ala

(GAT->GCT)

(Ht) Erythrocytosis polmymérisation

Ypsilanti (Ypsi)

99(G1)

Asp->Tyr

(GAT->TAT)

(Ht) Erythrocytosis polmymérisation

Hotel-Dieu

99(G1)

Asp->Gly

(GAT->GGT)

(Ht) Erythrocytosis O2 (

Chemilly

99(G1)

Asp->Val

(GAT->GTT)

(Ht) Erythrocytosis

Coimbra

99(G1)

Asp->Glu

(GAT->GAA or GAG)

(Ht) Erythrocytosis O2 (

Brigham

100(G2)

Pro->Leu

(CCT->CTT)

(Ht) Erythrocytosis O2 (

New Mexico

100(G2)

Pro->Arg

(CCT->CGT)

(Ht, si HbS) Erythrocytosis O2 (

British Columbia

101(G3)

Glu->Lys

(GAG->AAG)

(Ht) Mild erythrocytosis

Rush

101(G3)

Glu->Gln

(GAG->CAG)

(Ht) Mild hemolytic anemia instable Hbs hybrides

Alberta

101(G3)

Glu->Gly

(GAG->GGG)

(Ht) Erythrocytosis instable, tétramères assymétriques O2 (

Potomac

101(G3)

Glu->Asp

(GAG->GAC or GAT)

(Ht) Erythrocytosis O2 (

Richmond

102(G4)

Asn->Lys

(AAC->AAA or AAG)

(Ht) normal hybrides assymétriques

Kansas

102(G4)

Asn->Thr

(AAC->ACC)

(Ht) normal dissociation ( O2(

Beth Israel

102(G4)

Asn->Ser

(AAC->AGC)

Cyanosis, instable

Saint Mandé

102(G4)

Asn->Tyr

(AAC->TAC)

(Ht) Cyanosis O2(

CHBA: Compensated hemolytic anemia; Heinz bodies present with oxidative agents
cyanose Hereditary cyanosis (ferriHb) in the heterozygote
O2( affinité pour l'oxygène diminuée
O2 ( affinité pour l'oxygène augmentée
O2 (( affinité pour l'oxygène très augmentée
(Ht) signale que le phénotype est observé chez l'hétérozygote, c'est à dire l'individu chez qui un seul des deux allèles est variant. Dans certains cas le phénotype ne s'exprime que si l'hétérozygote porte également une autre mutation (pic010.gifthal ; HbS etc.)
lgt pour légèrement

Tableau 3-1. Quelques variants de la pic011.gifglobine.

Dans le tableau 3-1 on a une compilation des données résultant du séquençage des protéines. Dans ce cas et en utilisant le code génétique on peut en général déduire le changement qui s'est produit sur l'ADN. c'est le cas des mutations présumées.

Pour les mutations les plus récentes on a directement séquencé l'ADN et on en a déduit l'acide aminé changé. Dans ce cas on est sûr de la mutation au niveau de l'ADN.

On a recensé 335 variants différents pour la pic012.gifglobine (données de 1996).

L'analyse de ce tableau appelle plusieurs remarques.

En une position plusieurs aminoacides sont possibles et compatibles avec une certaine survie du porteur (voir positions 99 et 92).

La modification d'un acide aminé peut ou non modifier la fonctionnalité de la protéine et agir ou non sur le phénotype du sujet (pos.79 Tampa qui est normal et pos.99 Kempsey qui souffre d'une anémie grave).

Pour une même position deux substitutions donnent des résultats différents (voir les variants pos.83 ;le remplacement d'une glycine par une arginine n'altère pas la globine chez Muskegon, alors que l'aspartate entraîne une affinité augmentée pour l'oxygène chez Pyrgos et son remplacement par une cystéine chez Ta-Li la rend légèrement instable).

L'altération d'une protéine n'a pas toujours le même effet. Il suffit pour s'en convaincre de voir la multiplicité des tableaux cliniques liés à ces variants.

Chez l'hétérozygote la maladie peut se manifester comme chez Alberta, Potomac,.. alors que dans d'autres cas, et bien que la molécule de globine soit altérée cela n'apparaît pas comme pour La Roche sur Yon, Okazaki, etc.

pic013.jpg

Figure 34. Répartition des variants de la pic014.gifglobine le long de la molécule.

Il faut donc retenir que pour un polypeptide donné il peut y avoir de multiples formes de variants aux propriétés diverses. Connaître les propriétés d'un variant ne permet en aucun cas d' inférer celles d'un autre variant du même polypeptide.

 

 

 

Polymorphisme nucléique

Ces modifications d'un polypeptide sont héréditaires, elles doivent donc avoir leur origine dans le génome des sujets présentant le phénotype mutant. Il existe une relation directe entre ADN et protéine (voir l'introduction : transcription et traduction).

type de pic015.gifglobine sauvage Saint Mandé

acide aminé 102

Asn

Tyr

codons ARNm

AAU/C

UAU/C

                 brin transcrit
triplet ADN
                 brin non transcrit

TTA/G

AAT/C

ATA/G

TAT/C



Tableau 3-2. Déduction de la modification de l'ADN connaissant la modification du polypeptide.

On peut remarquer que la séquence de l'ARNm est la même que celle du brin non transcrit de l'ADN à condition de remplacer les U par des T.

Une modification phénotypique est donc la conséquence d'une modification du génotype. Est-ce que toutes les modifications du génotype entraînent obligatoirement des modifications du phénotype ? L'exemple déjà cité de la pic016.gifglobine Tampa permet de répondre non. L'examen du code génétique montre que pour coder un même acide aminé il peut y avoir de 1 à 6 codons différents (le code est dit dégénéré), un changement de la troisième base du codon étant le plus susceptible de ne pas entraîner de changement d'acide aminé ; il existe donc des mutations silencieuses. En génétique elles sont dépourvues d'intérêt puisqu'on ne peut pas les déceler facilement. Néanmoins, les techniques de biologie moléculaire permettent leur utilisation. Enfin, les gènes qui codent pour des protéines ne représentent, dans le génome humain que 4% de tout l'ADN. Les erreurs de copie de la polymérase se font au hasard. On doit donc s'attendre à rencontrer des différences entre individus tout le long de la molécule d'ADN et donc dans des régions qui ne codent pas de polypeptide.

A coté des mutations qui modifient l'apparence (le phénotype) d'un individu, il en existe d'autres qui modifient seulement l'ADN, et qui servent de marqueurs moléculaires.

 

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