Ce polymorphisme intervient à différents niveaux. C'est lui qui est responsable de l'unicité
de chaque être vivant et qui nous permet de les distinguer
les uns des autres même entre individus de la même espèce
(ou variété). En dehors de cette perception globale, à quoi
sont dues ces différences ? quelles sont les molécules responsables
de notre aspect : les protéines.
Polymorphisme protéique
Un des premiers étudiés (depuis 1949, date de la mise au point du séquençage des protéines par Sanger) fut celui des globines chez l'homme.
Les différents cas pathologiques concernés par une anomalie de l'hémoglobine étaient regroupés dans les hôpitaux de tous les pays et là un vaste programme a consisté à déterminer la séquence primaire des deux globines adultes et 
dont il faut deux sous unités pour constituer le tétramère d'hémoglobine (
2, 
2).
Figure 3-3. structures secondaires, tertiaires et quaternaire de l'hémoglobine et détail de l'hème.
Hb Name |
Number Substitution |
Residue Amino Acid |
Mutation (m. in
parentheses are presumed) |
phénotype
propriété(s) de Hb |
G-Hsi-Tsou |
79(EF3) |
Asp->Gly |
(GAC->GGC) |
normal (Ht) |
Tampa |
79(EF3) |
Asp->Tyr |
(GAC->TAC) |
normal |
Tigraye |
79(EF3) |
Asp->His |
GAC->CAC |
normal (Ht) |
Yaizu |
79(EF3) |
Asp->Asn |
GAC->AAC |
normal (Ht) |
G-Szuhu |
80(EF4) |
Asn->Lys |
(AAC->AAA or AAG) |
normal |
Baylor |
81(EF5) |
Leu->Arg |
(CTC->CGC) |
instable |
La Roche-sur-Yon |
81(EF5) |
Leu->His |
(CTC->CAC) |
normal (Ht)
instable |
Providence |
82(EF6) |
Lys->Asn->Asp |
(AAG->AAT or AAC) |
Mild polycythemia (Ht) |
Rahere |
82(EF6) |
Lys->Thr |
(AAG->ACG) |
Mild polycythemia (Ht) |
Helsinki |
82(EF6) |
Lys->Met |
(AAG->ATG) |
Erythrocytosis(Ht) |
Ta-Li |
83(EF7) |
Gly->Cys |
(GGC->TGC) |
normal (Ht)lgt instable polymérisation |
Pyrgos |
83(EF7) |
Gly->Asp |
(GGC->GAC) |
normal (Ht) O2 ( |
Muskegon |
83(EF7) |
Gly->Arg |
(GGC->CGC) |
normal (Ht) |
Kofu |
84(EF8) |
Thr->Ile |
(ACC->ATC) |
normal (Ht) |
Buenos Aires |
85(F1) |
Phe->Ser |
(TTT->TCT) |
instable,CHBA |
Olomouc |
86(F2) |
Ala->Asp |
(GCC->GAC) |
(Ht): Mild erythrocytosis O2 ( |
D-Ibadan |
87(F3) |
Thr->Lys |
(ACA->AAA) |
normal (Ht) |
Valletta |
87(F3) |
Thr->Pro |
ACA->CCA |
normal (Ht) |
Quebec-Chori |
87(F3) |
Thr->Ile |
(ACA->ATA) |
normal (Ht) |
Borås |
88(F4) |
Leu->Arg |
(CTG->CGG) |
instable CHBA |
Santa Ana |
88(F4) |
Leu->Pro |
CTG->CCG |
instable CHBA |
Creteil |
89(F5) |
Ser->Asn |
(AGT->AAT) |
(Ht)Severe erythrocytosis O2 (( |
Vanderbilt |
89(F5) |
Ser->Arg |
(AGT->CGT) |
(Ht)Severe erythrocytosis O2 (( |
Villaverde |
89(F5) |
Ser->Thr |
(AGT->ACT) |
(Ht)Severe erythrocytosis O2 (( |
Agenogi |
90(F6) |
Glu->Lys |
(GAG->AAG) |
normal (Ht)lgt instable |
Roseau-Pointe a Pitre |
90(F6) |
Glu->Gly |
(GAG->GGG) |
normal (Ht) lgt instable |
Pierre-Bénite |
90(F6) |
Glu->Asp |
(GAG->GAC or GAT) |
(Ht) lgt instable O2 ( |
Sabine |
91(F7) |
Leu->Pro |
(CTG->CCG) |
instable CHBA |
Caribbean |
91(F7) |
Leu->Arg |
CTG->CGG |
(Ht) lg anémie lgt instable |
Mozhaisk |
92(F8) |
His->Arg |
(CAC->CGC) |
instable (Ht) CHBA |
M-Hyde Park |
92(F8) |
His->Tyr |
(CAC->TAC) |
cyanose instable dissociation dimère |
Newcastle |
92(F8) |
His->Pro |
(CAC->CCC) |
anémie chronique CHBA instable |
Saint Etienne |
92(F8) |
His->Gln |
(CAC->CAA or CAG) |
(Ht)anémie hémolytique instable dissociation dimère |
J-Altgeld Gardens |
92(F8) |
His->Asp |
(CAC->GAC) |
anémie (si  thal)lgt instable |
Redondo |
92(F8) |
His->Asn->Asp |
CAC->AAC |
Chronic hemolytic anemia(Ht); reticulocytosis, instable |
Okazaki |
93(F9) |
Cys->Arg |
(TGT->CGT) |
normal (Ht), instable |
Barcelona |
94(FG1) |
Asp->His |
(GAC->CAC) |
(Ht) Mild erythrocytosis |
Bunbury |
94(FG1) |
Asp->Asn |
(GAC->AAC) |
(Ht) Mild erythrocytosis |
Chandigarh |
94(FG1) |
Asp->Gly |
(GAC->GGC) |
microcytosis and hypochromia si  thal |
N-Baltimore |
95(FG2) |
Lys->Glu |
AAG->GAG |
(Ht) normal |
J-Cordoba |
95(FG2) |
Lys->Met |
(AAG->ATG) |
(Ht) normal |
Detroit |
95(FG2) |
Lys->Asn |
(AAG->AAC or AAT) |
(Ht) normal |
Regina |
96(FG3) |
Leu->Val |
CTG->GTG |
(Ht) Mild erythrocytosis |
Malmö |
97(FG4) |
His->Gln |
CAC->CAA and CAC->CAG |
(Ht) Erythrocytosis |
Wood |
97(FG4) |
His->Leu |
(CAC->CTC) |
(Ht) Erythrocytosis |
Nagoya |
97(FG4) |
His->Pro |
(CAC->CCC) |
(Ht) Chronic hemolytic anemia, instable |
Moriguchi |
97(FG4) |
His->Tyr |
(CAC->TAC) |
(Ht) normal |
Köln |
98(FG5) |
Val->Met |
GTG->ATG |
(Ht) Mild hemolytic anemia reticulocytosis CHBA |
Nottingham |
98(FG5) |
Val->Gly |
GTG->GGG |
Severe hemolytic anemia; reticulocytosis CHBA instable |
Djelfa |
98(FG5) |
Val->Ala |
(GTG->GCG) |
modest reticulocytosis instable |
Mainz |
98(FG5) |
Val->Glu |
(GTG->GAG) |
Severe hemolytic anemia instable |
Kempsey |
99(G1) |
Asp->Asn |
(GAT->AAT) |
(Ht) Erythrocytosis |
Yakima |
99(G1) |
Asp->His |
(GAT->CAT) |
(Ht) Erythrocytosis |
Radcliffe |
99(G1) |
Asp->Ala |
(GAT->GCT) |
(Ht) Erythrocytosis polmymérisation |
Ypsilanti (Ypsi) |
99(G1) |
Asp->Tyr |
(GAT->TAT) |
(Ht) Erythrocytosis polmymérisation |
Hotel-Dieu |
99(G1) |
Asp->Gly |
(GAT->GGT) |
(Ht) Erythrocytosis O2 ( |
Chemilly |
99(G1) |
Asp->Val |
(GAT->GTT) |
(Ht) Erythrocytosis |
Coimbra |
99(G1) |
Asp->Glu |
(GAT->GAA or GAG) |
(Ht) Erythrocytosis O2 ( |
Brigham |
100(G2) |
Pro->Leu |
(CCT->CTT) |
(Ht) Erythrocytosis O2 ( |
New Mexico |
100(G2) |
Pro->Arg |
(CCT->CGT) |
(Ht, si HbS) Erythrocytosis O2 ( |
British Columbia |
101(G3) |
Glu->Lys |
(GAG->AAG) |
(Ht) Mild erythrocytosis |
Rush |
101(G3) |
Glu->Gln |
(GAG->CAG) |
(Ht) Mild hemolytic anemia instable Hbs hybrides |
Alberta |
101(G3) |
Glu->Gly |
(GAG->GGG) |
(Ht) Erythrocytosis instable, tétramères assymétriques O2 ( |
Potomac |
101(G3) |
Glu->Asp |
(GAG->GAC or GAT) |
(Ht) Erythrocytosis O2 ( |
Richmond |
102(G4) |
Asn->Lys |
(AAC->AAA or AAG) |
(Ht) normal hybrides assymétriques |
Kansas |
102(G4) |
Asn->Thr |
(AAC->ACC) |
(Ht) normal dissociation ( O2( |
Beth Israel |
102(G4) |
Asn->Ser |
(AAC->AGC) |
Cyanosis, instable |
Saint Mandé |
102(G4) |
Asn->Tyr |
(AAC->TAC) |
(Ht) Cyanosis O2( |
CHBA: Compensated hemolytic anemia; Heinz bodies present with oxidative agents
cyanose Hereditary cyanosis (ferriHb) in the heterozygote
O2( affinité pour l'oxygène diminuée
O2 ( affinité pour l'oxygène augmentée
O2 (( affinité pour l'oxygène très augmentée
(Ht) signale que le phénotype est observé chez l'hétérozygote, c'est à dire l'individu chez qui un seul des deux allèles est variant. Dans certains cas le phénotype ne s'exprime que si l'hétérozygote porte également une autre mutation (
thal ; HbS etc.)
lgt pour légèrement
Tableau 3-1. Quelques variants de la 
globine.
Dans le tableau 3-1 on a une compilation des données résultant du séquençage des protéines. Dans ce cas et en utilisant le code génétique on peut en général déduire le changement qui s'est produit sur l'ADN. c'est le cas des mutations présumées.
Pour les mutations les plus récentes on a directement séquencé l'ADN et on en a déduit l'acide aminé changé. Dans ce cas on est sûr de la mutation au niveau de l'ADN.
On a recensé 335 variants différents pour la 
globine (données de 1996).
L'analyse de ce tableau appelle plusieurs remarques.
En une position plusieurs aminoacides sont possibles et compatibles avec une certaine survie du porteur (voir positions 99 et 92).
La modification d'un acide aminé peut ou non modifier la fonctionnalité de la protéine et agir ou non sur le phénotype du sujet (pos.79 Tampa qui est normal et pos.99 Kempsey qui souffre d'une anémie grave).
Pour une même position deux substitutions donnent des résultats différents (voir les variants pos.83 ;le remplacement d'une glycine par une arginine n'altère pas la globine chez Muskegon, alors que l'aspartate entraîne une affinité augmentée pour l'oxygène chez Pyrgos et son remplacement par une cystéine chez Ta-Li la rend légèrement instable).
L'altération d'une protéine n'a pas toujours le même effet. Il suffit pour s'en convaincre de voir la multiplicité des tableaux cliniques liés à ces variants.
Chez l'hétérozygote la maladie peut se manifester comme chez Alberta, Potomac,.. alors que dans d'autres cas, et bien que la molécule de globine soit altérée cela n'apparaît pas comme pour La Roche sur Yon, Okazaki, etc.
Figure 34. Répartition des variants de la 
globine le long de la molécule.
Il faut donc retenir que pour un polypeptide donné il peut y avoir de multiples formes de variants aux propriétés diverses. Connaître les propriétés d'un variant ne permet en aucun cas d' inférer celles d'un autre variant du même polypeptide.
Polymorphisme nucléique
Ces modifications d'un polypeptide sont héréditaires, elles doivent donc avoir leur origine dans le génome des sujets présentant le phénotype mutant. Il existe une relation directe entre ADN et protéine (voir l'introduction : transcription et traduction).
type de  globine |
sauvage |
Saint Mandé |
acide aminé 102 |
Asn |
Tyr |
codons ARNm |
AAU/C |
UAU/C |
|
brin transcrit
triplet ADN
brin non transcrit |
TTA/G
AAT/C |
ATA/G
TAT/C |
Tableau 3-2. Déduction de la modification de l'ADN connaissant la modification du polypeptide.
On peut remarquer que la séquence de l'ARNm est la même que celle du brin non transcrit de l'ADN à condition de remplacer les U par des T.
Une modification phénotypique est donc la conséquence d'une modification du génotype. Est-ce que toutes les modifications du génotype entraînent obligatoirement des modifications du phénotype ? L'exemple déjà cité de la 
globine Tampa permet de répondre non. L'examen du code génétique montre que pour coder un même acide aminé il peut y avoir de 1 à 6 codons différents (le code est dit dégénéré), un changement de la troisième base du codon étant le plus susceptible de ne pas entraîner de changement d'acide aminé ; il existe donc des mutations silencieuses. En génétique elles sont dépourvues d'intérêt puisqu'on ne peut pas les déceler facilement. Néanmoins, les techniques de biologie moléculaire permettent leur utilisation. Enfin, les gènes qui codent pour des protéines ne représentent, dans le génome humain que 4% de tout l'ADN. Les erreurs de copie de la polymérase se font au hasard. On doit donc s'attendre à rencontrer des différences entre individus tout le long de la molécule d'ADN et donc dans des régions qui ne codent pas de polypeptide.
A coté des mutations qui modifient l'apparence (le phénotype) d'un individu, il en existe d'autres qui modifient seulement l'ADN, et qui servent de marqueurs moléculaires.
